Abteilung für Lebensmittelchemie und Toxikologie

Kanzerogene Metallverbindungen

Aufgrund ihrer ubiquitären Verbreitung ist die Aufklärung von Wirkungsmechanismen kanzerogener Metallverbindungen ein relevantes Gebiet der Toxikologie. Zu dieser Substanzklasse gehören Nickel, Chromate, Cobalt und Cadmium, aber auch die Halbmetalle Arsen und Antimon. Sie spielen nicht nur am Arbeitsplatz z.B. in Form von Schweißrauchen eine große Rolle, sondern auch als Kontaminanten in Lebensmitteln und im Trinkwasser. So ist beispielsweise epidemiologisch belegt, dass bereits vergleichsweise geringfügig erhöhte Arsenkonzentrationen im Trinkwasser in zahlreichen Gebieten der Erde mit einer erhöhten Krebshäufigkeit der Haut und innerer Organe einhergehen. Bezüglich der zugrundeliegenden Wirkungsmechanismen haben Untersuchungen gezeigt, dass –mit Ausnahme von Chromaten –eher indirekte genotoxische Wirkungen eine wichtige Rolle spielen. Seit vielen Jahren haben wir den Einfluss kanzerogener Metallverbindungen auf DNA-Reparaturprozesse, Tumorsuppressorfunktionen, Genexpression sowie die Induktion von oxidativem Stress untersucht. Dabei konnte gezeigtwerden, dass die Beeinflussung von nahezu allen DNA-Reparaturwegenein wesentlicher Mechanismus der Metall-induzierten Kanzerogenese darstellt, der zu einer verminderten Reparatur von unterschiedlichen DNA-Schadenstypen führt. Als besonders empfindliche intrazelluläre Angriffspunkte konnten in einigen Fällen Proteine mit Zink-bindenden Strukturenidentifiziert werden, wie sie u.a. in Transkriptionsfaktoren, Zellzykluskontrollproteinen wie p53 und einigen DNA-Reparaturproteinen vorkommen. Ein beeindruckendes Beispiel ist in diesem Zusammenhang Arsenit und seine dreiwertigen methylierten Metabolite, welche bereits in nanomolaren, umweltrelevanten Konzentrationen die Poly(ADP-Ribosyl)ierung inhibieren;´diese Reaktion dient als Signal für die Initiierung von DNA-Reparaturprozessen und ist darüber hinaus vermutlich an der Regulation der Zellzykluskontrolle und Apoptose beteiligt. Derzeit werden die beobachteten Effekte auf molekularer Ebene im Detail untersucht. Insgesamt erklären die Induktion von oxidativem Stress sowie die Interaktionen mit DNA-Reparaturprozessen und Tumorsuppressorfunktionen zumindest teilweise das kanzerogene Potential von Metallverbindungen. Diese Untersuchungen sind insbesondere auchfür eine Risikobewertung von Metallverbindungen unter realistischen Expositionsbedingungen relevant.